Recrear en 3D el cáncer para combatirlo

Es una espada de Damocles que genera miedo, ansiedad y angustia desde el primer minuto. El proceso de negación es lo más común. Sin embargo, cada vez más las mujeres tienden a minimizar el impacto del cáncer de mama porque la supervivencia a cinco años es superior al 85%. Algunas pacientes describen el proceso como una nube en la que se sumergen y donde el cuerpo y la mente se agotan. Otras, por el contrario, se insuflan de energía, se pintan una sonrisa y transmiten buen rollo a su paso. Eso sí, huyen de mensajes como ‘Sé fuerte para ver crecer a tus hijos’, ya que se centran en el ‘aquí y ahora’ e intentan no anticiparse al futuro. Normalizan el dolor y las incertidumbres para seguir avanzando en el camino vital.

El diagnóstico precoz es clave y la respuesta al tratamiento también. En ese escenario aparece la bióloga leonesa Pilar de la Puente, quien desde el centro de investigación Sanford Research, en Dakota del Sur, trabaja en el desarrollo de modelos en tres dimensiones capaces de recrear el microambiente tumoral de cada paciente para predecir la respuesta a fármacos de forma rápida.

A pesar de las mejoras significativas en investigación y desarrollo en carcinomas, alrededor del 95% de los fármacos oncológicos en ensayos clínicos no recibe la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. Parte de ese problema es la falta de modelos preclínicos adecuados que tengan en cuenta la complejidad de la enfermedad y representen con precisión su progresión.

«Se sabe que el ambiente del tumor juega un papel importante en la progresión tumoral y la resistencia a fármacos. Existe una creciente necesidad de tecnologías que puedan recrear con precisión el microambiente tumoral humano», afirma para, a continuación, comentar que ese microambiente tumoral, además de incluir las células cancerígenas, recoge la matriz extracelular –donde las células se encuentran localizadas– y un componente estromal. En concreto, este último está formado por fibroblastos, células de los vasos sanguíneos, células inmunes, factores de crecimiento y otras señales que pueden representar hasta el 80% de un cáncer.

Y es que, tal y como expone la leonesa, cada día está más reconocido el importante papel que juega el microambiente tumoral como regulador de la progresión de esta enfermedad y como contribuidor principal en la resistencia a fármacos. De hecho, señala que la relación entre el componente tumoral y estromal se ha utilizado como marcador de pronóstico –con mayor componente estromal, peor prognosis y mayor riesgo de recaída–.

El principal problema reside en los tipos de cultivos que se utilizan para investigar el cáncer, los cuales fallan en recrear todos los componentes del TME. «Lo más normal es que los laboratorios usen modelos en los que sólo las células tumorales son incluidas en una superficie plástica. En estos casos estos cultivos llamados 2D ni incorporan los componentes estromales, ni matriz, ni ninguna señal de microambiente tumoral, aparte de que los tumores son estructuras más complejas con tridimensionalidad».

En este sentido, Pilar de la Puente adelanta que se ha comenzado un estudio de organoides –modelos que permiten cultivar en 3D–, pero hasta ahora han demostrado problemas para poder incluir la matriz y demás componentes estromales. Su laboratorio utiliza cultivos en tres dimensiones que incorporan no sólo las células tumorales, sino también estromales y la matriz, todo en un modelo personalizado hecho con materiales derivados del propio paciente, sin incluir ningún componente exógeno, a diferencia de otros modelos 3D que están creados con componentes sintéticos y prefabricados. «Al incluir otros componentes, es difícil predecir si esto produce un efecto y cambia la manera en que las células se comportarían en condiciones normales», subraya.

Se crean a partir de sangre del paciente, la cual contiene proteínas, factores de crecimiento y otras señales. Más tarde, en el laboratorio se incorporan las células tumorales y del microambiente tumoral que se extraen a través de una biopsia de la persona a la que se va a estudiar.

Respecto a las ventajas, reconoce que la principal es que las respuestas en el modelo 3D se pueden ver rápidamente, permitiendo aportar información al enfermo y al médico para la planificación del tratamiento. A esto se une que según la cantidad de material del paciente se puede estudiar de forma sencilla la respuesta a «una gran variedad» de medicamentos y combinaciones en el modelo en el laboratorio para optar por terapias basadas en la respuesta real de las células. «En el caso de que el paciente no responda o desarrolle una reacción alérgica, tendríamos un arsenal de información de terapias potenciales que deberían ser efectivas», reconoce la bióloga.

Otro valor añadido es que esta línea forma parte del enfoque en medicina personalizada, ya que cada persona es diferente y no existe un tratamiento universal para todos. Por ello, este proyecto busca predecir la terapia que es más efectiva, evitando aplicar tratamientos sin ningún estudio previo de que puedan funcionar. Así, manifiesta, el objetivo es reducir el número de muertes. Y es que el 90% de fallecimientos por cáncer de mama se debe a recaídas porque la terapia no funcionó o porque el tumor volvió a estar latente y dio lugar a metástasis en otros órganos.

«La esperanza es que además vamos a estudiar los mecanismos que envuelven la protección del microambiente tumoral en todos estos fenómenos con la búsqueda de aquellos datos que nos permitan entender mejor este proceso para encontrar maneras de prevenirlo», indica la leonesa, antes de asegurar que para el paciente supondría un cambio a la hora de recibir un tratamiento. La decisión estaría basada en información que demuestra que sus células realmente van a responder a un determinado fármaco.

El primer paso del trabajo es demostrar que los modelos 3D son capaces de recrear el microambiente tumoral de cada paciente con cáncer de mama y que eso facilite el poder predecir la respuesta a fármacos de forma rápida. Para este cometido, aclara De la Puente, hay que comprobar que de manera retrospectiva se puede predecir las respuestas vistas en pacientes que fueron expuestos a determinadas terapias, pero el objetivo final es poder conocer con anterioridad qué fármaco muestra una mayor respuesta en estos modelos para poder guiar la decisión del médico hacia el tratamiento más apropiado.

«En vez de dar terapias sin saber si van a funcionar, tendremos una demostración inicial en la que basar nuestra decisión, ya que hemos podido detectar una respuesta al fármaco en las células del paciente en nuestro modelo. También queremos poder entender en profundidad cuál es el papel que juegan los diferentes componentes del microambiente tumoral para buscar formas de romper esas conexiones y conseguir poner fin a la enfermedad», incide la bióloga.

Su idea es recolectar alrededor de 150 muestras de pacientes con cáncer de mama a lo largo de los próximos tres años. En este plazo, tiene en mente demostrar la viabilidad del modelo para la medicina personalizada. El trabajo se completaría con un estudio clínico para predecir las terapias que los pacientes reciben. Al mismo tiempo el laboratorio de la leonesa va a trabajar en expandir estos estudios a otros tumores sólidos. Durante su posgrado ya trabajó en un modelo derivado de una muestra de médula ósea que fue utilizado con éxito en la enfermedad hematológica del Mieloma Múltiple.

Pilar de la Puente es consciente de que el camino es largo y que «la mayor complicación» reside en la obtención de suficiente material para hacer el mayor número de estudios posibles en el laboratorio. Aun así la leonesa anima a toda la gente que trabaja en ciencia a que persiga sus sueños sin importar el lugar. «Si tienen que cruzar el charco, que lo hagan. Merece la pena. Somos muchos los científicos que estamos haciendo grandes cosas por el mundo. Hay que estar abierto a las oportunidades que a uno se le plantean en la vida. No dudéis en buscar ayuda de otra gente que esté en tu misma situación o de gente que haya pasado por lo mismo recientemente», concluye.

PILAR DE LA PUENTE / CIENTÍFICA DEL CENTRO SANDFORD RESEARCH: «Con mayor apoyo a la ciencia, se podría conseguir que España ocupara una mejor posición»

Pilar de la Puente, profesora y científica del grupo de Biología del Cáncer e Inmunoterapias de Sanford Research, afirma que la investigación en España se está viendo «seriamente afectada» por la inversión del Gobierno. «Los grupos de investigación más pioneros en ocasiones tienen dificultad de poder mantener sus laboratorios al nivel más alto de calidad», lamenta para, más tarde, añadir que a pesar de ello es importante reconocer que hay equipos que están haciendo estudios «pioneros y prometedores» en esta situación, lo cual es «un logro». «Desde mi punto de vista, –prosigue– con mayor financiación y apoyo a la ciencia, se podría conseguir que España representara una mejor posición a nivel mundial».

Para De la Puente, el gran problema de los jóvenes reside en los modelos de contratación que siguen en España, basándose en el conocido becario. «Los salarios son muy bajos y sobre todo por periodos cortos, por lo que es difícil establecer ningún tipo de seguridad de esa manera».

En este sentido, expone que muchos investigadores después de terminar uno o varios másteres no tienen «muchas posibilidades» de continuar esa carrera científica, por lo que «abandonan» el país para poder seguir haciendo lo que les gusta. «Y lo difícil después es volver. Una vez que has visto de primera mano un mayor reconocimiento científico, un mayor número de recursos y te acostumbras a una mejor situación salarial, ¿quién quiere volver a contratos de un año y con salario mileurista?», reflexiona De la Puente.

Admite que la ciencia «no es una de las prioridades» de las administraciones, lo que dificulta mucho la labor de los investigadores para poder financiar proyectos punteros. «Es cierto que siguen existiendo sistemas de becas para poder financiar estos estudios, pero si comparamos los recursos financieros en otros países, hay un diferencia extremadamente significativa», concluye la científica leonesa.