La ‘ITV’ de las neuronas

Es un examen que tienen que pasar los coches cada año. La Inspección Técnica de Vehículos (ITV) se ha endurecido para proteger tanto a los conductores como al medioambiente. Cualquier fleco que se escape de estas pruebas atenta contra la seguridad vial. Un trámite fundamental que, aunque para muchos se convierte en un quebradero de cabeza, a la larga es un beneficio para toda la sociedad. Ahora cambie el chip. Deje a un lado la conducción e imagínese que las neuronas tuvieran que pasar un control. Pruebas que contribuyeran a ralentizar o evitar su muerte, e incluso una reanimación que las devolviera a la vida. Una meta clave para sentar la base para el tratamiento de patologías neurológicas que afectan a grandes extensiones del cerebro, como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer.

El investigador leonés David Díaz trabaja en el laboratorio de Plasticidad Neuronal y Neurorreparación del Instituto de Neurociencias de Castilla y León en diferentes líneas de investigación centradas en dos regiones del encéfalo: el bulbo olfativo y el cerebelo. ¿Y por qué en estas dos áreas? En primer lugar, por su modelo principal de estudio, el ratón mutante PCD, un modelo de pérdida neuronal selectiva; es decir, se le mueren poblaciones neuronales muy concretas en momentos determinados. «Mayoritariamente, las neuronas que pierden son las células de Purkinje del cerebelo y las células mitrales del bulbo olfativo. Ambas neuronas son muy importantes y su pérdida provoca que cerebelo y bulbo queden, de alguna manera, desconectados del resto del encéfalo», explica Díaz. Así, los ratones PCD presentan «enormes dificultades» en el movimiento (ataxia), así como problemas de percepción olfativa. Razón que, tal y como expone el doctor leonés, se vincula con la segunda razón de sus trabajos. «Estudiar la muerte de neuronas importantes del cerebro ya es interesante por sí misma, pero más aún cuando supone problemas en la marcha, movimientos finos, percepción sensorial...

Todos los pasos que da van encaminados a analizar todo el entorno que rodea a la muerte neuronal: indicadores tempranos, procesos de inflamación, alteraciones secundarias, temporalización, etc. Junto a ellos trata de paliar la muerte neuronal.

En este sentido, utilizan diversas estrategias. Una de ellas es la terapia celular o, en otras palabras, el uso de células madre para sustituir células que se han muerto, o bien evitar su pérdida. Comienzan con trasplantes de células de médula ósea, del tuétano de los huesos. «Las células de esta médula migran al cerebro y se integran como neuronas o células gliales», explica. De hecho, ya han realizado trasplantes de médula ósea de ratones sanos en ratones mutantes en los que obtuvieron «importantes resultados» ralentizando la muerte neuronal y consiguiendo una recuperación funcional.

En segundo lugar, Díaz estudia nuevas vías y métodos de trasplante. Por un lado, usa células mesenquimales humanas. Por otro, células mieloides supresoras. Ambos tipos «regulan y suavizan» un proceso inflamatorio. Y es que, según señala Díaz, una lesión en el encéfalo o la muerte de neuronas implica una inflamación. «Si esa inflamación es exagerada –como ocurre en el alzhéimer–, la pérdida neuronal es todavía mayor, generando una mayor inflamación. Un peligroso círculo vicioso», advierte.

La terapia farmacológica es otra de las vías que explora el leonés. Emplea una serie de fármacos novedosos en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tales como oleiletanolamida o el resveratrol. El broche lo pone la terapia génica. Hace poco que el equipo en el que se integra modifica las células para que sobreexpresen sustancias protectoras y mejoren los efectos de los trasplantes. «Los resultados obtenidos hasta la fecha son muy prometedores, consiguiendo frenar por completo la muerte neuronal en el bulbo olfativo».

La innovación reside en el uso de células madre y en su «novedoso» sistema de aplicación: no hacen los trasplantes de células directamente en el encéfalo. Como resulta lógico, un pinchazo en el tejido cerebral supone «un cierto daño». «Si esto lo sumamos a que ya existe un daño neurológico determinado, el pinchazo podría agravar los síntomas», asegura el investigador para, más tarde, dejar claro que su investigación busca aprovechar que las células de la médula ósea o sus derivados lleguen al cerebro por el torrente sanguíneo de forma fisiológica. Sin embargo, el periplo no es tan sencillo, ya que el daño neuronal atrae las células precisamente a las regiones lesionadas.

Por ello, la idea es utilizar las células como «una especie de caballo de Troya». Detalla que «el gran problema» de sustituir las neuronas perdidas ante cualquier enfermedad neurodegenerativa es que las nuevas neuronas han de integrarse en el sistema conectándose con muchas otras. «A veces muy distantes», matiza antes de añadir que es «casi imposible» ante dolencias en las que se pierden muchas neuronas en muchos núcleos diferentes o en grandes regiones. De ahí que aprovechen las propiedades protectoras de las células madre. «En nuestro modelo, como en muchas enfermedades neurodegenerativas, se produce una inflamación excesiva que acompaña a la muerte neuronal.

Haciendo llegar células madre o sus derivados desde una médula ósea sana, se puede controlar la inflamación», describe el leonés. Más aún, un refinamiento de la estrategia es usar células específicas para modular dicha inflamación o células mejoradas genéticamente. En paralelo, este grupo decidió implementar todas estas variantes de la terapia celular con el uso de fármacos neuroprotectores. La meta es obtener beneficios con ambas metodologías y «un beneficio aún mayor» en su combinación.

De cara al futuro, quieren, por una parte, desarrollar la terapia génica en combinación con la celular; es decir, pretenden refinar la modificación genética de las células que trasplantan para conseguir resultados óptimos. Por otra, van a impulsar la combinación de la terapia celular con los fármacos neuroprotectores. «Si prolongamos la vida de las células aumentando la ventana de tiempo en la que la terapia celular es efectiva, será un éxito total». A largo plazo, dice, quieren dar el salto hacia otro tipo de modelos de enfermedades neurodegenerativas más precisos.