Cuando tus genes no te dejan comer pan

Tenía cólicos y dormía mal. Nada fuera de lo normal a su edad. Fue su constitución la que dio la voz de alarma. El pediatra confirmó a través de una biopsia que era celíaco. Una dolencia de base inmunológica que afecta al 1% de la población española. Aunque no existe un mapa epidemiológico que indique exactamente cuántos afectados hay, se estima que en Castilla y León está cifra ronda los 25.000. Para entender mejor esta enfermedad, investigadores del grupo sobre Inmunidad de las Mucosas de la Universidad de Valladolid (UVA) y del Hospital Universitario Río Hortega definen marcadores genéticos que confieran riesgo para desarrollar esta patología y determinar su valor clínico, así como su posible implicación patogénica.

Este grupo se involucró en el hallazgo de marcadores genéticos en los años 90, cuando la doctora Ana Nieto realizó su tesis doctoral sobre la participación del HLA-DQA1 en la susceptibilidad de la celiaquía. En la actualidad, ya está plenamente aceptado su uso clínico de determinadas variantes de los genes HLA-DQA1 y HLA-DQB1, que codifican para las moléculas DQ2 y DQ8, como marcadores de riesgo de la dolencia. Sin embargo, estos marcadores sólo informan de alrededor del 40% de la susceptibilidad a la dolencia, y sólo permiten descartar la intolerancia al gluten definiendo población no susceptible, pero aún no se puede definir quién la va a desarrollar entre la población susceptible, expone José Antonio Garrote, médico y colaborador del equipo de la UVA. «Creemos que el resto del riesgo genético vendría definido por un amplio número de variantes genéticas, que no necesariamente van a ser las mismas en todas las poblaciones». Por este motivo, su idea es determinar variantes genéticas que intervengan en el incremento del riesgo en la población.

Las aproximaciones a estos problemas, que se realizan en los grandes centros de investigación que tienen acceso a plataformas tecnológicas de alto rendimiento, se llevan a cabo mediante estudios de análisis de ligamiento, análisis pangenómicos y otras variaciones de estudios genómicos que permiten la evaluación de un gran número de muestras clínicas de pacientes y de controles sanos. «Son estudios robustos, que generan gran cantidad de datos, pero que pueden ser difíciles de replicar, es decir, de ser comprobados en poblaciones diversas», reconoce. Estos trabajos requieren la colaboración de muchos centros para lograr un número de muestras que permita obtener resultados fiables. Su grupo ha participado en algunos de estos estudios multicéntricos a través de la colaboración con el biobanco de la Sociedad Española de la Enfermedad Celíaca (SEEC), si bien prefieren otro abordaje, más modesto, para obtener resultados aplicables a su población.

El trabajo de los vallisoletanos parte del conocimiento de los «mecanismos íntimos» de la enfermedad. «Nos centramos en las moléculas ‘diana’ que nos parecieron importantes en la producción del problema, y comenzamos el estudio de los genes: tomamos como diana, la IL-15 (Interleucina 15) y su receptor específico (IL15Ralfa). La IL-15 es una señal de activación entre distintas células del sistema inmunitario, y el receptor transmite las señales al interior de las células que lo expresan. Encontramos que había unas variantes de expresión del receptor de la IL-15 específicas de células intestinales y, por otra parte, que había variantes de los genes IL15 e IL15RA que se asociaban con la enfermedad celíaca y con la edad de su aparición en nuestros pacientes», explica Garrote.

En su opinión, los marcadores genéticos de uso clínico tienen un «alto valor predictivo negativo: nos permiten definir quiénes no van a ser celíacos, pero no nos dicen quiénes lo van a ser». Por esta razón, considera que contar con nuevas variantes permitiría «acotar» más la población susceptible, acortando los tiempos de diagnóstico y evitando consultas, exploraciones y pruebas innecesarias.

El pediatra del Río Hortega comenta que la celiaquía se produce cuando el sistema inmunitario de un individuo genéticamente predispuesto, pierde la capacidad de tolerancia frente al componente de un alimento como es el gluten de algunos cereales. Entonces, se produce una reacción inflamatoria frente a este componente de la dieta y como consecuencia se altera la capacidad de absorción de la mucosa intestinal. Dice que la sintomatología depende de la capacidad de cada organismo para adaptarse al estado de inflamación. En general, en los niños, la adaptación es baja, y se puede producir un cuadro de malabsorción grave, que afecta a su desarrollo. En los adultos, en general, los síntomas suelen ser leves.

Una vez diagnosticada la enfermedad, el tratamiento es simple: la retirada de todos los alimentos que contengan gluten (harinas de trigo, cebada y centeno) de la dieta de por vida. «Que el tratamiento sea simple, no implica que sea fácil, ni barato para el paciente. No requiere fármacos y, por tanto, no hay efectos secundarios, pero no se puede consumir uno de los alimentos básicos de nuestra cultura, lo que supone una carga psicológica y social difícil de sobrellevar. Además, en España, como el tratamiento no es farmacológico, el coste debe asumirlo íntegramente el paciente», subraya.

José Antonio Garrote mira al futuro con incertidumbre. Y afirma: «Tal vez sea demasiado dramático decir que nuestros planes inmediatos sean no desaparecer como grupo». En la lucha no está sólo, cuenta con la ayuda inestimable del coordinador del equipo, Eduardo Arranz. Juntos lograron integrar un grupo «modesto» pero con «cierto prestigio» en España y con conexiones en Latinoamérica y algunos países europeos. Sin embargo, la crisis llegó y, aunque no despidieron a nadie, para sacar adelante las tesis doctorales que estaban en marcha, tuvieron que renunciar al recambio de los becarios. Ahora sólo quedan investigadores senior. Por tanto, están cerrando las líneas más experimentales y potenciando las que requieren menos dedicación horarios y, sobre todo, menos presupuesto, como es el análisis de los datos clínicos y biológicos procedentes de la práctica asistencial, para lograr estrategias más eficientes en el diagnóstico y seguimiento de la patología.